سی سال پیش، در آزمایشگاهی در دانشگاه راکفلر نیویورک، جفری متن آهنگ فریدمن، پزشک و متخصص ژنتیک مولکولی، پدیدهای متناقض را مشاهده کرد که درک ما از چاقی را برای همیشه تغییر داد. موشهای مورد مطالعه او با وجود اشتهای سیریناپذیر، کمانرژی بودند. آنها نابارور بوده، سیستم ایمنی ضعیفی داشتند و نمیتوانستند دمای بدن خود را تنظیم کنند. با اینکه چاق به نظر میرسیدند، اما رفتاری شبیه به موجودات در حال تحلیل رفتن از خود نشان میدادند.
فریدمن، استاد ژنتیک مولکولی، به یاد میآورد که تقریباً تمام سیستمهای اندام این موشها دچار تغییر شده بود. او در مقالهای مهم در سال ۱۹۹۴ گزارش داد که این موشها فاقد هورمونی به نام لپتین بودند که به مغز پیام سیری میدهد. شرکتهای داروسازی به سرعت وارد عمل شدند و تیتر اخبار از کشف یک داروی معجزهآسای کاهش وزن خبر میداد. اما آزمایشهای بالینی موفقیتآمیز نبودند و علاقه به این هورمون کاهش یافت.
فیلیپ شرر، استاد مرکز پزشکی UT Southwestern در دالاس که بیش از ۳۰ سال است سلولهای چربی را مطالعه میکند، میگوید: «از نظر بالینی، لپتین به جز در موارد بسیار نادر، کاملاً شکست خورده بود.»
اما اکنون این داستان در حال بازنویسی است و لپتین در حال بازگشت است. با توجه به اینکه محققان و شرکتهای بزرگ داروسازی در حال رقابت برای بهبود داروهای پرفروش کاهش وزن GLP-1 هستند، لپتین به عنوان یک نامزد امیدوارکننده دوباره مطرح شده است. تخمینها نشان میدهد که نیمی از بیماران در عرض یک سال مصرف این داروها را متوقف میکنند – اغلب به دلیل عوارض جانبی – و برخی معتقدند که لپتین میتواند ماده مخفی برای کاهش واکنشهای نامطلوب و ارائه نتایج بهتر باشد. فراتر از کاهش وزن، لپتین مصنوعی به افراد مبتلا به بیماریهای متابولیک نادر کمک میکند، در حالی که پزشکان آن را به صورت خارج از برچسب برای اختلالات خوردن تجویز میکنند و دانشمندانی مانند شرر در حال بررسی این موضوع هستند که آیا کاهش این هورمون میتواند سلامت را بهبود بخشد.
الیف اورال، استاد غدد درونریز در دانشگاه میشیگان در آن آربر، میگوید: «ما حتی به پتانسیل لپتین نزدیک هم نشدهایم.»
لپتین چگونه عمل میکند؟
فریدمن لپتین را به عنوان یک پیامرسان شیمیایی توصیف میکند که با اطلاعرسانی به مغز درباره میزان چربی موجود در بدن، وزن را ثابت نگه میدارد.
هنگامی که سلولهای چربی فراوان هستند، لپتین افزایش مییابد و به مغز سیگنال میدهد که بدن سیر است. هنگامی که چربی کم میشود، لپتین کاهش مییابد و اشتها افزایش پیدا میکند. کاهش شدید لپتین باعث واکنش گرسنگی میشود و مغز و بدن را مجبور به ذخیره انرژی میکند.
هنگامی که فریدمن این هورمون را کشف کرد – که آن را از کلمه یونانی «لپتوس» به معنای لاغر نامید – شرکت داروسازی Amgen با مبلغ ۲۰ میلیون دلار حق امتیاز آن را خرید. مدیران شرکت تصور میکردند که راه حل سادهای پیدا کردهاند: به افراد چاق دارویی شبیه به لپتین به نام مترلپتین (Myalept) بدهند تا کمتر بخورند و وزن کم کنند. اما این رویکرد تنها در زیرمجموعه کوچکی از افراد که مانند آن موشها، لپتین ژنتیکی پایینی داشتند، مؤثر بود.
همانطور که مشخص شد، بیشتر افراد لپتین بیش از حد دارند – آنقدر زیاد که گیرندههای لپتین آنها بیحس شدهاند. این وضعیت که به عنوان مقاومت به لپتین شناخته میشود، به سختی قابل تعریف است و به طور معمول آزمایش نمیشود، اما پزشکان میگویند که میتواند منجر به گرسنگی سیریناپذیر، متابولیسم کند و افزایش وزن سرسخت، در کنار سایر مشکلات سلامتی شود.
فریدمن آن را با دیابت نوع ۲ مقایسه میکند. در دیابت نوع ۱، افراد انسولین ندارند. در نوع ۲، که بسیار شایعتر است، آنها انسولین بیش از حد دارند – که سیستم آنها را نسبت به اثرات آن بیحس میکند.
تحقیقات نشان میدهد که کمتر از ۱۰ درصد افراد چاق، کمبود لپتین دارند. ۹۰ درصد دیگر در برابر لپتین مقاوم هستند.
سوال پیش روی دانشمندان و توسعهدهندگان دارو اکنون این است: آیا بهتر است لپتین را افزایش دهیم، کاهش دهیم یا یک تعادل مطلوب ایجاد کنیم؟ این ممکن است به بیمار بستگی داشته باشد.
گرسنگی برای لپتین
اورال، متخصص غدد درونریز میشیگان، به وضوح روزی را به یاد میآورد که پدری ناامید با دختر ۱۴ سالهاش وارد کلینیک او شد. دختر لاغر، ضعیف و پوشیده از ضایعات دردناک بود. تریگلیسیریدهای او به شدت بالا بود و کبدش بزرگ شده بود.
اورال تعجب کرد که چرا کسی با چربی بسیار کم، برخی از بدترین عوارض مرتبط با چاقی را که دیده بود، دارد. او متوجه شد که عامل این مشکل لیپودیستروفی است، یک اختلال نادر که در آن بدن فاقد سلولهای چربی لازم برای ساخت لپتین است.
اورال میگوید: «ما تمایل داریم به چربی به عنوان چیزی که نمیخواهیم نگاه کنیم. در واقع، این بافت زیبا انرژی را ذخیره میکند و انواع سیگنالهای مهم را ارسال میکند.» بدون سیگنال لپتین، مغز وحشت میکند و وظایفی مانند تولید مثل و مبارزه با عفونت را متوقف میکند تا بر یک ماموریت تمرکز کند: یافتن غذا.
بدون بافت سالم برای ذخیره چربیها، بدن آنها را در مکانهای نامناسب انباشته میکند که منجر به بیماری کبد چرب و ضایعات پوستی پر از چربی به نام گزانتوم میشود. لیپودیستروفی مادرزادی تخمین زده میشود که از هر ۱۰ میلیون نفر ۱ نفر را تحت تأثیر قرار میدهد، اما حدود ۳۰ نوع دیگر از لیپودیستروفی ممکن است در مجموع از هر ۱۰ هزار نفر ۱ نفر را تحت تأثیر قرار دهد. تا همین اواخر، درمانی برای آن وجود نداشت.
اورال این وضعیت را تغییر داد، زمانی که در ژوئیه ۲۰۰۰، شروع به تزریق روزانه لپتین به آن بیمار نوجوان کرد.
اورال میگوید: «تمام آزمایشهای او جلوی چشمانم عادی شد. این یکی از رضایتبخشترین لحظات زندگی من بود.»
در سال ۲۰۱۴، اورال به متقاعد کردن FDA برای تأیید مترلپتین برای جدیترین اشکال لیپودیستروفی کمک کرد. اما کار او هنوز تمام نشده است. او از آن زمان آزمایشهای بالینی درمان لپتین را برای بیماری کبد چرب مرتبط با اختلال متابولیک (که قبلاً بیماری کبد چرب غیرالکلی نامیده میشد) با نتایج متوسط انجام داده است.
او همچنین به تحقیقات جدیدی از سوئیس اشاره میکند که نشان میدهد لپتین ممکن است افسردگی و بیقراری را در زنان مبتلا به بیاشتهایی شدید